医生在诊断时会考虑患者的病史和症状，再结合相关的辅助检查，最后得出诊断。对于早期可能出现的反复发热、反复关节炎、不明原因的肝炎等不典型表现，应提高警惕，避免诊断和治疗的延误。
诊断依据
SLE诊断标准国内外已不下十余种，目前普遍采用1997年美国风湿病学会（ACR）修订的SLE分类标准；2009年在ACR年会上系统性红斑狼疮国际临床协助组（SLICC）提出了最新标准，该标准在1997年ACR版本的基础上做了新的修订，融入了近年来对狼疮免疫的新认识，强调SLE诊断的临床相关性。
1、美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准，符合下述4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE，其敏感性和特异性分别为95%和85%。
（1）颊部红斑：固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位；
（2）盘状红斑：片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕；
（3）光过敏：对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到；
（4）口腔溃疡：经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性；
（5）关节炎：非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛肿胀或积液；
（6）浆膜炎：胸膜炎或心包炎；
（7）肾脏病变：尿蛋白≥0 5g/24h或+++，或管型（红细胞血红蛋白、颗粒或混合管型）；
（8）神经病变：癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱；
（9）血液学疾病：溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少；
（10）免疫学异常：抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备项阳性）；
（11）抗核抗体：在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下抗核抗体滴度异常。
2、SLE诊断标准（SLICC，2009）
（1）临床标准：①急性或亚急性皮肤型红斑狼疮；②慢性皮肤型红斑狼疮；③口鼻部溃疡；④脱发；⑤关节炎；⑥浆膜炎，胸膜炎和心包炎；⑦肾脏病变，24小时尿蛋白＞0.5g或有红细胞管型；⑧神经病变，癫痫、精神病、多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、急性精神混乱状态；⑨溶血性贫血；⑩至少一次白细胞减少（＜4×109/L）或淋巴细胞减少（＜1×109/L）；⑪至少一次血小板减少（＜100×109/L）。
（2）免疫学标准：①ANA阳性；②抗ds-DNA抗体阳性，ELISA方法需2次阳性；③抗Sm抗体阳性；④抗磷脂抗体阳性：狼疮抗凝物阳性，或梅毒血清学实验假阳性，或中高水平阳性的抗心磷脂抗体，或β2-糖蛋白I阳性；⑤补体降低：C3、C4或CH50；⑥直接抗人球蛋白实验（Coombs）阳性（无溶血性贫血）。满足上述4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准；或肾活检证实狼疮肾炎，同时ANA阳性或抗ds-DNA抗体阳性。
3、病情活动的表现SLE的各种临床症状，特别是新近出现的症状，与疾病活动相关。此外，多数与SLE相关的实验室指标也可提示病情活动。进行SLE活动性和病情轻重度的评估有助于确立合理有效的治疗方案。SLE病情活动的主要表现有：中枢神经系统受累，肾脏受累，血管炎，关节炎，肌炎，发热，皮肤黏膜表现，胸膜炎、心包炎，低补体血症，DNA抗体滴度增高，血三系减少及血沉增快等。目前国际上通用的几个用于评估SLE病情活动性的标准包括BI-LAG，SLEDAI和SLAM等，其中SLEDAI最为常用。病情轻者临床稳定且无明显内脏损害。SLEDAI积分＜10分。中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者，SLEDAI积分在10-14分。重型SLE是指狼疮累及重要脏器，SLEDAI≥15分。
鉴别诊断
1、脂溢性皮炎发生于面部的ACLE和DLE需与脂溢性皮炎鉴别，后者除与前者一样有红斑性皮损外，还伴有毛孔粗大、皮肤呈油性，皮损还可发生于鼻尖，而LE性皮损一般不累及鼻尖。
2、网状组织细胞增生症DLE需与多中心网状组织细胞增生症鉴别，后者关节症状明显，且可导致畸形，皮损以丘疹、结节为主，组织病理示网状组织细胞肉芽肿。
3、关节炎临床上常将SLE特有的指关节半脱位和挛缩（Jaccord综合征）与类风湿关节炎的手畸形混淆，两者在外观上较难区别，但后者的X线显示腕骨相互堆积，骨质脱钙，掌指关节和近端指间关节间隙消失；损害局限于小关节，全身症状轻或无；血清学检查也有助于鉴别。
4、浆膜炎SLE往往表现为多浆膜炎（心包、胸膜），即使单纯性胸膜炎也以双侧为多；感染引起的浆膜炎多为单浆膜炎（心包炎或胸膜炎）；肿瘤性胸膜炎与感染性胸膜炎都以单侧为多，可伴有疼痛，穿刺检查肿瘤性积液可呈血性，还可找见肿瘤细胞，感染性可从穿刺液中培养出致病菌；低蛋白血症引起的多浆膜腔积液都见于疾病后期，不难鉴别。
5、急腹症狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎可酷似腹膜炎，与外科急腹症较难区别，会误行剖腹探查术。对育龄期女性出现高热、皮疹或关节痛、外周血白细胞不升高或降低的急腹症患者都应排除是否为狼疮性腹膜炎或狼疮性肠系膜血管炎。
6、全血细胞减少组织细胞增生症中的“噬血细胞综合征”和“组织细胞吞噬性脂膜炎”都可有类似于SLE的突然起病、高热、血管炎样皮损、出血倾向和全血细胞减少，但这两种疾病都还有纤维蛋白原的严重降低，骨髓和皮肤病理、血清学检查可资鉴别。
