目前对外阴硬化性苔藓的发病机制知之甚少，可能为多因素致病，包括自身免疫因素、细胞增殖因素、感染因素、激素因素、遗传因素和局部刺激因素等。

1、自身免疫因素

有报道约21%患者合并自身免疫性疾病如糖尿病、甲状腺功能亢进或减退症、白癜风、恶性贫血、斑秃等，且外阴表皮有淋巴细胞浸润，提示局部组织有免疫反应，推测本病可能与自身免疫有关。

2、细胞增殖与凋亡的因素

细胞增殖相关的细胞周期蛋白在外阴硬化性苔癣和鳞状细胞癌组织中有异常表达，并且外阴鳞状细胞癌与P53、MDM2的表达亦有一定的相关性。

3、感染因素

有报道认为，外阴硬化性苔藓病变组织中人乳头瘤病毒（HPV）的阳性率为40%。但近年有研究表明外阴硬化性苔藓与EB病毒有一定的相关性，而与HPV无关联中。另有学者从患者皮肤活检标本中检测到博氏疏螺旋体，观察到在患者体内有高滴度的相应抗体，而且临床实践证明抗感染治疗有效，说明外阴硬化性苔藓可能与病原体的感染有一定的联系。

4、遗传因素

有报道家族中母女、姐妹同时发病，但尚未发现特异基因。

5、激素因素

有患者血清二氢睾酮及雄烯二酮低于正常，临床睾酮药物治疗有效。

6、局部因素

外阴硬化性苔藓易发生于外伤、日晒、热灼伤和放射线治疗后的皮肤，亦可发生于外阴切除术后和阴蒂切除术后，长期持续摩擦和瘙抓也可诱发外阴苔藓性硬化。据报道健康的皮肤组织移植到外阴硬化性苔藓病变区而发生硬化性苔藓，外阴病变皮肤组织移植到大腿非病变区处则变成正常皮肤。因此局部因素可能是致病原因。常见的一些局部刺激，如大小便失禁、念珠菌感染、刺激性接触性皮炎和性行为等，都可能加重病情。