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本病患者的症状轻重不一，从无明显症状至危及生命的贫血危象。通常在婴儿或儿童时期即可出现相应表现，但也可在其他年龄段才出现症状，往往起病年龄越小，症状越重。患者的主要症状有贫血、黄疸和脾大等。
典型症状
1、贫血
最常见于新生儿（约90%）和儿童（约50%），患者可出现头晕、乏力、面色苍白等贫血表现。部分患者可因骨髓红细胞造血能力代偿，而贫血不明显或极轻微。
2、黄疸
一般是在贫血后出现，表现为皮肤巩膜黄染、茶色小便，可呈间歇性发作加重。部分患者可无黄疸或仅有轻度黄疸，较难被发现。
3、脾大
几乎所有患者均有轻至中度脾肿大，有时可呈巨脾。
伴随症状
发生溶血危象时，患者可伴有发热、寒战、呕吐，脾大显著伴疼痛等。
并发症
遗传性球形红细胞增多症可并发胆色素性结石、溶血危象、充血性心力衰竭、再障危象、下肢溃疡、痛风、家族性心肌病等。
