本病的发病机制是红系祖细胞不能正常发育为成熟红细胞，具体发病原因不明，可能与遗传因素、免疫系统异常、药物损伤、严重肾功能衰竭、营养不良等因素有关。

1、遗传因素

先天性纯红细胞再生障碍性贫血属于常染色体遗传病，使得患者缺乏某种必要的代谢物质，如对于色氨酸的处理代谢障碍，导致红细胞内源性缺陷，无法正常发育为成熟红细胞。

2、免疫系统异常

本病发病多于免疫因素有关，常常继发于胸腺瘤、淋巴系统肿瘤、白血病、肝炎病毒、微小病毒B19感染等免疫系统异常性疾病，可以通过T细胞、NK细胞等介导诱发本病，免疫细胞的异常和免疫因子可能是引起本病的重要原因。

3、药物损伤

服用某些药物如苯妥英钠、利福平、异烟肼，均可能对幼红细胞造成损伤，导致红细胞生成不足。

4、严重肾功能衰竭

严重肾功能衰竭时，肾脏促红细胞生成素会减少，也会导致本病的发生。

5、营养不良

叶酸、维生素C等营养物质的缺乏或严重的营养不良也可能引起造血系统的紊乱。