角化棘皮瘤的发病机制目前尚不明确，关于其病因研究也存在许多学说，但以病毒感染的可能性最大。其他可能的病因还包括日晒、外伤、暴露于致癌物、某些药物因素、遗传因素等。

基本病因

1、病毒感染

目前认为，病毒感染是最可能的病因，在多数病损内可见到病毒样核内包涵体。

2、日晒

绝大多数角化棘皮瘤发生在日光暴露部位。有资料显示，在着色性干皮病和慢性免疫抑制的患者，角化棘皮瘤的发病率升高，同时合并其他紫外线相关的表皮损害，如光线性角化病、基底细胞癌等。

3、暴露于致癌物

如焦油、沥青、矿物油中的多环芳香烃以及吸烟等。特别是职业性接触焦油与石油产品，以及利用煤焦油制剂治疗银屑病的患者，发生角化棘皮瘤的可能性较高。

4、创伤

少数情况下，角化棘皮瘤会发生于手术、激光治疗、冷冻治疗等医源性创伤或意外创伤部位。

5、某些药物因素

BRAF抑制剂（如威罗非尼和达拉非尼）是用于治疗多种恶性肿瘤的分子靶向药物，角化棘皮瘤或皮肤鳞状细胞癌是这些治疗的一种潜在不良反应。此外，索拉非尼（一种用于癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂）和某些免疫抑制治疗药物等也可能与角化棘皮瘤的发生具有相关性。

6、遗传因素

一些遗传综合征可能与角化棘皮瘤相关，包括Muir-Torre综合征（Lynch综合征的一种变异型）、着色性干皮病和MSSE（一种常染色体显性遗传病）。目前认为，多发型角化棘皮瘤是一种常染色体显性遗传病。

危险因素

有研究表明，角化棘皮瘤容易发生在白皙的皮肤。且随着皮肤色素加深，发生该病的风险降低。