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改善卫生条件、个人卫生知识的普及、灭虱是预防本病的关键措施。
1、管理传染源早期隔离患者，并对病人予灭虱处理，灭虱后可以解除隔离，但仍宜集中于专门病房或病室。给病人沐浴、更衣，毛发部位需清洗多次，并喷入杀虫剂如1%~3%马拉硫磷等于衣服及毛发内。密切接触者医学观察21天。
2、切断传播途径加强卫生宣教，鼓励群众勤沐浴、勤更衣。衣、被等可用干热、湿热、煮沸等物理灭虱法，温度需保持在85℃以上30分钟；也可用环氧乙烷熏蒸法化学灭虱，熏蒸6~24小时，适温为20~30℃。
3、保护易感者对疫区居民及新入疫区人员进行疫苗接种，国內常用鼠肺灭活疫苗。第一年注射3次，以后每年加强1次，6次以上可获较持久的免疫力。减毒E株活疫苗曾在国外被广泛使用，但因其较重的不良反应，现已较少使用。新一代的DNA疫苗将有望控制流行性斑疹伤寒。相关疫苗
灭活疫苗有虱肠疫苗、鸡胚或鸭胚疫苗和鼠肺疫苗3种，国内常用者为灭活鼠肺疫苗，适用于流行区居民、新进入疫区者、部队指战员、防疫医护人员、实验室工作人员等。经过6次以上预防接种后即可有较持久的免疫力，对预防莫氏立克次体感染也有效。接种后反应轻微，仅局部有轻度红肿。减毒E株活疫苗已在某些国家广泛应用，皮下注射1次即可，免疫效果可持续5年之久。
