肾癌的病因尚不明确，目前认为其发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压药物等有关。此外，饮酒、职业暴露以及高雌激素的女性等都有可能增加本病的发病风险。

1、遗传性因素

大多数的肾细胞癌为散发性，与遗传无关。但约2%~4%的肾细胞癌患者存在明确的家族遗传史，被称为遗传性肾癌。目前已发现至少十种以上的遗传性肾癌，是由不同的遗传基因变异所造成，这些基因既包括抑癌基因又包括癌基因。

2、吸烟

吸烟与肾细胞癌的发病相关，大量研究显示，吸烟是导致肾细胞癌的中等风险因素。正在吸烟或吸烟量越大，发生肾细胞癌的相对危险度可能越高。

3、肥胖

体重指数（BMI）越高，患肾细胞癌的风险越大，这可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素释放，或者与脂肪细胞释放的一些细胞因子相关。

4、高血压及抗高血压药物

相关研究显示，高血压及抗高血压药物可能是肾细胞的发病因素之一，高血压病患者，特别是使用噻嗪类利尿药以及其他抗高血压药物者，患肾细胞癌的危险性会增加1.4~2倍左右。

5、终末期肾病

与普通人相比，终末期肾病长期透析者的肾细胞癌发病率更高，这可能是由于长期透析的患者容易患获得性肾囊肿性疾病，从而导致肾组织内的细胞无序增殖的结果。

6、其他因素

如饮酒、职业暴露（如三氯乙烯、石棉、多环芳香烃等物质），以及高雌激素的女性等都有可能增加患肾细胞癌的风险。