肛管癌的发病因素并不清楚，可能与感染、免疫功能低下、肛门周围的慢性疾病、局部刺激和损伤等有关，其中HPV的感染是肛管癌最重要的发病因素。

1、感染

HPV的感染是肛管癌最重要的发病因素。在HPV的众多亚型中，HPV216与肛管癌的关系最为密切。在肛管的鳞癌中HPV216的阳性率有文献报道可以达到56%，应用分子技术，相当多的肛管癌可以检测到HPV的DNA。

2、免疫功能低下

患者的免疫功能与肛管癌有明显的相关性，艾滋病（AIDS）患者的肛管癌发病率明显增加。患者危险度的增加一般认为可能是因为患者免疫功能低下，在这种情况下增加了HPV的易感性；同样，在进行肾移植的患者罹患肛管癌的危险明显增加，是普通人群的100倍。此外放射治疗是肛管癌的危险因素，可能是因为机体的免疫系统受到抑制的缘故。

3、肛门周围的慢性疾病、局部刺激和损伤

肛瘘及其他疾病人群中肛管癌的危险度较普通人群明显增加。