PS（由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成并分泌的一种磷脂蛋白复合物）缺乏是本病发生的根本原因。

1、早产：胎龄越小，PS合成及分泌量也越低，发生新生儿呼吸窘迫综合征的几率越高。胎龄＜30周的早产儿，本病发生率高达70%以上；胎龄＞36周的早产儿，本病发生率仅为1%～5%。

2、糖尿病母亲婴儿：本病发生率比正常增加5～6倍，因为血中高浓度胰岛素能拮抗肾上腺皮质激素对PS合成的促进作用。

3、择期剖宫产儿：分娩未发动时行剖宫产，缺乏正常子宫收缩，儿茶酚胺和肾上腺皮质激素的应激反应较弱，影响PS的合成分泌。

4、其他：围生期窒息、低体温、前置胎盘、胎盘早剥和母亲低血压等所致的胎儿血容量减少，均可诱发本病。有研究发现，由于PS中SP-A或SP-B基因变异或缺陷，使其不能发挥作用，此类患儿不论足月还是早产，均易发生本病。由于PS含量减少，使肺泡表面张力增加，呼气末FRC降低，肺泡趋于萎陷。RDS患儿肺功能异常主要表现为肺顺应性下降，气道阻力增加，通气/血流降低，气体弥散障碍及呼吸功增加，从而导致缺氧、代谢性酸中毒及通气功能障碍所致的呼吸性酸中毒；由于缺氧及酸中毒使肺毛细血管通透性增高，液体漏出，使肺间质水肿和纤维蛋白沉着于肺泡表面形成嗜伊红透明膜，进一步加重气体弥散障碍，加重缺氧和酸中毒，并抑制PS合成，形成恶性循环。此外，严重缺氧及混合性酸中毒也可导致PPHN的发生。