原发性肝癌的病因及发病机制目前并未完全确定，但可能与病毒性肝炎、黄曲霉毒素、代谢因素、遗传因素以及长期饮酒和抽烟有关。

1、病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）和肝癌发生有关。在亚洲（日本除外）HBV感染是肝癌的主要发病因素。在原发性肝癌的患者中，有乙型肝炎感染背景者占80%以上。前瞻性的队列研究结果显示，有HBV感染的人群发生肝癌的危险性较普通人群高5～100倍。其在欧洲、北美以及日本，HCV感染是肝癌的主要发病因素。HCV在日本肝癌患者中的阳性率为80%～90%；意大利为44%～66%；美国为30%～50%。结果显示，HCV抗体阳性的人群较阴性的人群患肝癌的危险性高15～20倍。其中伴有肝纤维化或肝硬化者发生肝癌的风险要显著高于无肝纤维化或肝硬化者。

2、黄曲霉毒素

流行病学上黄曲霉毒素（AFB1）与肝癌有密切的关系，在我国的东南沿海气候温暖、潮湿，适宜于黄曲霉的生长，谷物中黄曲霉毒素的污染较为普遍，这些地区也是肝癌的高发地区。研究表明，AFB1的摄入量与肝癌的死亡率呈正相关。迄今为止，AFB1是已知最强的致癌物，可使多种动物发生肝癌，但尚缺乏导致人肝癌的直接证据。一般认为，黄曲霉毒素污染进一步增加了HBV感染人群患肝癌的危险性。

3、代谢因素

随着生活方式的改变，代谢因素与肝癌的关系受到关注。糖尿病患者较对照人群患肝癌的风险高2.5倍；西方研究提示，肥胖和非酒精性脂肪肝成为西方发达国家肝癌的重要发病因素，并认为是美国肝癌发病率提高的重要原因。

4、遗传因素

家族史及遗传因素是本病的重要的危险因素，流行病学调查表明肝癌与基因存在一定关系。

5、长期饮酒和抽烟

可增加患肝癌的危险性，特别是增加HBsAg阳性患者患肝癌的危险性。在台湾一项前瞻性的研究中，HBsAg阳性患者发生肝癌的相对危险性为13.1～19.2，而HBsAg阳性患者有长期饮酒和抽烟习惯者患肝癌的相对危险性为17.9～26.9。