瑞氏综合征的病因尚未明确，目前认为本病是由于急性线粒体损伤所致，可能是多种因素共同作用的结果。其主要与感染、药物、有害物质、遗传代谢病等因素有关。
基本病因
1、线粒体内有尿素循环所需的酶系统，线粒体功能受损时，该酶系统发生缺陷，不能将体内的氨变成尿素，大量的氨积聚于体内，形成高氨血症。高氨血症是脑功能障碍的一个重要原因。线粒体功能出现障碍时，脂肪酸氧化过程受到阻碍，致使短链脂肪酸（丙酸、丁酸、异丁酸、异戊酸等）积聚体内，加重高氨血症，并干扰糖酵解、丙酮酸分解和线粒体的氧化磷酸化功能，这对脑组织的功能均有不良影响。
2、线粒体功能障碍会引起脂肪代谢紊乱（如血清内肉碱、胆固醇、脂蛋白），特别是极低密度脂蛋白减少，而游离脂肪酸升高等。
3、线粒体功能出现障碍时，会引起糖代谢紊乱，导致低血糖、乳酸及丙酮酸血症。
4、二羧酸是线粒体功能的抑制物，患儿血中二羧酸明显增高，且其浓度与血氨增高的水平相关，与病情的严重程度也相关。伴有二羧酸贮积的先天性脂肪酸代谢异常的临床表现均与瑞氏综合征相似，提示二羧酸确实对瑞氏综合征的发病起重要作用。正常人体的脂肪酸主要是以单羧酸的形式存在，单羧酸在线粒体内经过β氧化，成为酮酸。但患儿线粒体的β氧化受阻，体内的单羧酸被迫经由另一途径进行代谢（进入肝微粒体内经过Omega氧化，形成二羧酸）。这种二羧酸的蓄积是抑制线粒体功能的重要原因。在本病的恢复期，二羧酸逐渐减少，以至消失。
危险因素
1、感染最常见的原因是感染，可能为病毒感染，也可能为细菌感染。常见的病毒感染有甲型流感、乙型流感、水痘、上呼吸道感染等；常见的细菌病原体感染有百日咳博得特氏菌、志贺氏菌等。
2、药物在感染时服用过阿司匹林（乙酰水杨酸）的儿童，发生本病的可能性较大。
3、有害物质接触黄曲霉素、杀虫剂（含有机磷与有机氧）、污垢剂等物质后，或食用了被这些有害物质污染过的食物后，可能导致瑞氏综合征。
4、遗传代谢病部分患儿有家族史。有些儿童患有先天性代谢异常的遗传疾病（如脂肪酸氧化紊乱），再加上病毒感染就可能引起本病。
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