IPAH病因尚未阐明。目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管内皮、平滑肌功能障碍等因素有关。

1、遗传因素遗传学研究已发现9个与PAH相关的致病基因（分别为BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3），可解释20％～50％遗传性散发型IPAH患者的病因。11%~40%的散发IPAH存在骨形成蛋白受体2（BMPR2）基因变异。有些病例存在激活素受体样激酶1（ALKI）基因、endoglin，SMAD9变异。

2、免疫与炎症反应免疫调节作用可能参与IPAH的病理过程。有29%的IPAH病人抗核抗体水平明显升高，但却缺乏结缔组织疾病的特异性抗体。IPAH病人丛状病变内可见巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润，提示炎症细胞参与了IPAH的发生与发展。

3、肺血管内皮功能障碍肺血管收缩和舒张由肺血管内皮分泌的收缩和舒张因子共同调控，前者主要为血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1），后者主要是前列环素和一氧化氮（NO）。由于上述因子表达的不平衡，导致肺血管平滑肌收缩，从而引起肺动脉高压。

4、血管壁平滑肌细胞钾通道缺陷可见血管平滑肌增生肥大，电压依赖性钾（K+）通道（Kv）功能缺陷，K+外流减少，细胞膜处于除极状态，使Ca2+进入细胞内，从而导致血管收缩。