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小头畸形主要与遗传、接触有害因素、疾病等有关，先天性小头畸形通常与遗传有关；继发性小头畸形主要与胎儿期接触有害因素及围生期及产后疾病有关。
1、遗传先天性小头畸形为常染色体隐性遗传，与脑部畸形、发育中断有关，可有基因缺陷和染色体异常。
2、接触有害因素胎儿期（尤其是胚胎前3个月）接触到有害因素，如放射线、药物、宫内感染（巨细胞病毒、风疹、弓形体病）、缺氧和酒精等，皆可导致大脑发生炎症性病变，从而引起脑发育障碍，最终造成小头畸形。
3、疾病围生期及产后疾病，如产伤、出生时窒息、新生儿感染、出血或卒中等，皆可导致脑部受到伤害，而出现发育迟滞，最终形成小头畸形。
