衰弱最根本的发生原因尚不清楚，目前认为，衰弱的发生取决于疾病与老化生理过程的相互作用，受到基因、环境和生活方式的影响。衰弱的发生涉及肌肉-神经-内分泌-免疫系统所构成的庞大的自稳态网络，包括骨骼肌、神经、内分泌、免疫等多个系统，这些系统发生功能损害的数量是发生衰弱的强有力的预测因子。

基本病因

1、老化

老化是人出生以来分子和细胞水平发生的损害（自由基、氧化应激、细胞衰老、表观遗传学改变和线粒体损伤）累积的结果。

2、骨骼肌改变

随着年龄的增加，骨骼肌质量逐年下降，当肌肉质量减少到年轻人的2.0SD时，并伴有肌肉力量和（或）躯体功能下降，称为肌少症（骨骼肌减少症）。正常情况下，肌肉的自稳态是通过新的肌细胞形成和分解的平衡来维持，这个平衡受到神经、内分泌和免疫系统的调控，也受营养状态和运动量影响。肌少症导致步态异常、平衡障碍和失能。肌少症是衰弱的核心改变和发病原因。引起肌少症的原因有：

（1）发育：生命早期的发育起到决定性作用，出生时的体重可以预测70岁的握力。

（2）遗传因素：有报告血管紧张素抑制剂有延缓肌少症发生的作用。

（3）肌肉内脂肪沉积：增龄发生脂肪重新分布（皮下脂肪减少、肌肉内脂肪增加）。脂肪细胞和浸润的巨噬细胞产生IL-6、IL-1、TNF-a等炎症细胞因子，瘦素、脂联素等脂肪细胞因子使肌肉中炎症水平增高；脂肪浸润也与线粒体损害相关。肌肉内脂肪是引起肌力下降和胰岛素抵抗的原因。

（4）合成代谢因子：如生长因子、胰岛素样生长因子-1、睾酮、表雄酮、皮质醇等的水平降低。

（5）炎症因子标志物：如白细胞介素-6、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α升高。

（6）营养素摄入不足：蛋白质和热量摄入不足；微元素水平低，如维生素D、总胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素等。

（7）慢病：糖尿病患者中血管紧张素Ⅱ增加；动脉硬化影响肌肉修复；神经变性影响运动。

（8）其他：免疫功能下降，体力活动减少，制动（插管、物理束缚等）。

3、神经系统

大脑结构和功能随着增龄发生变化，海马的锥体神经元的突触功能、蛋白转运和线粒体功能受损是认知功能下降和痴呆的重要病因。海马还可感知升高的糖皮质醇浓度，并对下丘脑发挥反馈作用，是应激反应的重要环节。大脑的小胶质细胞老化后出现过度反应，易发生谵妄和认知功能下降。认知功能下降速度与衰弱呈正相关。

4、内分泌系统

大脑通过下丘脑-垂体轴与内分泌系统相联系。受到老化和疾病的影响，循环中激素水平减低。

（1）垂体产生的生长激素减少，引起肝脏和其他器官的胰岛素样生长因子（IGF）产生减少。IGF能促进多种细胞（尤其是神经元和骨骼肌）的合成代谢。

（2）雌二醇和睾酮减少，反馈性使得黄体生成素和卵泡剌激素的释放增加。

（3）肾上腺皮质产生的性激素前体物质脱氢表雄酮减少，而皮质醇释放会增多。这些变化被认为是躯体衰弱发病的重要因素。促肾上腺皮质激素具有营养运动神经元作用。

5、免疫系统

B细胞抗体产生迟钝，中性粒细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞的吞噬活性降低。衰老的免疫功能尚可应对平时生活，却不能对应激做出恰当的反应，表现为异常的炎症反应，包括对炎性刺激的过度反应以及在炎症剌激清除后炎症反应仍持续较长时间。细胞因子IL-6、CRP、TNF-α和细胞趋化因子等均与衰弱独立相关。炎症与骨骼肌和脂肪的分解代谢相关，引起衰弱的特征表现（厌食、肌少症和消瘦）。

6、营养状态

营养不良与衰弱的发生密切相关，研究表明衰弱与能量摄入小于21kcal/（kg·d）和蛋白质摄入不足明显相关。维生素和微元素缺乏如维生素E、维生素B12、维生素D缺乏的发生率较高。

7、慢病

慢病通过炎症和（或）对心肺功能的影响诱发衰弱，如糖尿病、贫血、动脉硬化、心力衰竭、COPD、艾滋病、慢性巨细胞病毒感染、结核等。

8、其他

（1）精神心理因素：与躯体功能相互影响，起到关键性的驱动作用。如抑郁或社会隔离，既可以是衰弱的临床表现，也可以是其原因；痴呆必定导致整体功能下降，也称痴呆-衰弱症。

（2）社会环境：经济条件、社交与宗教活动参与情况、邻里和朋友关系等，均与衰弱互为因果关系、互相影响。

危险因素

风险因素有高龄、女性、遗传因素；少动、营养不足、压力；疾病（如癌症、艾滋病、充血性心力衰竭、COPD、结核病、贫血、骨关节病、颞动脉炎）等。